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                ——中国平安彩票app下载安装院办院方针

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                陈凯先:阿尔茨海默病研究:“整体观”的启示和探索

                2020-09-21 中国平安彩票app下载安装报
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                  9月21日是“世界阿尔茨海默病日”。作为一种给患者本人和家属带来巨大痛苦和沉重负担的神经退行性疾病,阿尔茨海默病(AD)一直面临有效治疗手段匮乏的局面。巨大的患者群体给国家和社会带来了沉重的经济负担。全球各大制药公司在过去◆的近20年里,投入¤数千亿美元研发抗AD药物,但均以失败告终。

                  一款新药的▅研发包含许多技术环节,大卐体上可分为发现和开发两个阶段。新药发现阶段,又可细分为药物作用靶点(机制)的发现和确认、先导化合物的发现和优化、候选新药的初步评价和确认等环节。新药开发阶段的任务,包括々完成新药的临床前研究并向国家申报Ψ临床研究批件,获①得批准后开展新药临床研究和评价,通常包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验№。一般情况︼下,这个过程需要8年至10年。

                  在漫长的新药研发过程中◣会遇到许多平安彩票app下载安装和技术难题。比如,药物作用靶点(机制)的发现和确认是筛选和发现活性化合□ 物的基础,需要对疾病发生、发展的细胞—分子机制有深入和正确的了解,它涉及到生命平安彩票app下载安装、医学基础∞研究的新发现和新突破。如果对药物作用靶点的认◥识有偏差,整个药物︽发现和研究工作就会误入歧途。又如,针对靶点开展药物设计,需要在靶点(受体、酶、病毒∮蛋白等)三维结构基础上开展计算机虚拟筛选,还需要建立灵敏高效的药理学评价模型进行化合物的评价和优化,这就需要结构生物学、计算机虚拟筛选技术和现◆代药理学(细胞—分子生物学)技术的√配合;对于候选药物分子成药性的评价,也需要理论预测方法和实ω验研究的结合。此外,临床前研究阶段在细胞—分子和动物模型上得到的结ζ 果,到了临床阶段在人身上进行试验时,往往不能得到预想的验证,也是新药研发中经常遇到的问题达人彩票快3平台。

                  AD药物研发的三个阶段和中国平安彩票app下载安装家的探索

                  从全球范围看,AD药物卐的研发历程大体经历了三个阶段。

                  第一阶段的药物研发主要是以AD的病因源于胆碱能神经元□功能异常的理论为基础开展的。目前,国内已批准使用的5个症状类改善药物』多奈哌齐、氢溴酸▃加兰他敏、卡巴拉汀、石杉碱甲和美金刚中,除美金刚外,其余4个都属于乙酰胆碱』酯酶抑制剂,其中1995年上市的石杉碱甲是中科院上海药物研究所的平安彩票app下载安装家从中药石杉属植物千层塔中提取出的天¤然生物碱。这类药可以短期改善症状,但并不能改善疾病的进程。在这一阶段,我国的研究与国际是相当的。

                  第二阶段是在○过去近20年间,人们对AD发病机制的理解主要集中于β淀粉样蛋白◣沉积和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结上。国际大制药公司致力于开发针对这两个靶点的抗体和小分子药╱物。然而,数千亿美金的投入迄今无一成功。在这一阶段,面对AD领域临床研究的高失败率,国内仅有很少药企开展了抗AD药物的研发。

                  面对靶向Aβ和Tau蛋白的药物研发的不断受挫,业∞内也在不断探索、反思。在“后Aβ”时代,如何理解、治疗AD?

                  甘露特钠胶囊(九期一)所揭示的脑肠轴理论,极有可︽能将AD药物的研发带入一个新阶北京赛车pk1o手机板段。九期一是17年来首个成功上市的抗】AD新药,为抗AD药物的研发提供全新的思路与策略。作为中国原创新药,九期一的成功上市为突破AD治疗这一世界难题提供了可供探讨和借鉴的“中国探索”。

                  九期一的临床前研究工作显示,AD的病因是复杂的,具有多因素,其不仅与大脑蛋白ζ折叠错误介导的神经退行性病变相关,更是一种〓大脑局部炎症反应异常导致的疾病,而肠道菌群失衡介Ψ 导的全身炎症—免疫紊乱与这种大脑局部炎症反↑应异常有着密切的影响和调控关系。

                  这种对∏于疾病整体观的认识,打破了以往只关注脑内特定蛋白异常的认识局限,极有可能为AD这类慢性复杂疾病的治疗带来突破。

                  从“整体观”审视、研究神经退行性疾病

                  对于任何一种疾病的成功防治,都是以对疾病发病机制正确、全面的¤认识和理解为基础的。因此,在神经退行性疾病治疗上遇到的↓挑战,说到底还是在一分快三全天免费计划软件于对疾病发病机制认识上的局限。神经退行性疾病作为一种衰老≡相关的疾病,本身具有病∏程漫长、病理机制复杂的特点。以往的研究存在过于局部化、简单化的问题,将这样一个慢性复ω 杂疾病简单地归结为大脑局部的蛋白聚集或过度磷酸化,现在看来并不能全面地反映疾病发病机⊙制的真实面貌。

                  作为人体中最重要的生理与意」识、认知等精神活动的交汇点,大脑同时承载着生理与精神—意识的双重〗功能。大脑疾病除在生理解剖水平上可以观察到的病变以外,也(而且往往〇更明显)表现为意识、认知功能和心理上的各种异常和障碍。而神经内分泌网络作为联接大脑和全身的调控系统,其与微生』态、免疫、代谢间的交互作用和影响在大脑疾病发生、发展中发挥着不可〖忽视的作用。因此,对于神经退行性疾▲病,既要关注↘大脑自身发生的生理—病理变化,也要注重全∑ 身系统(微生态、免疫、代谢等)对脑部神经退行性疾病发生发展的影响。

                  因此,我们要打破该领域长期以来╲实际存在的“重局部、轻整体,忽视和淡化人体作为一个整体复杂系统对局部的影响”的研究局限,从“以人为本的整体观”的研究视角重新审视、研究神经退行性疾病。要更多地关注全身机体微生态菌群失调、免疫买一分快三技巧炎症紊乱、代谢应激、神经内分泌网络失衡⌒ 等多维度交互作用在脑部的特征性↙表现。这样的新思路有可能在神经退行性疾病发生发展病程▂防控上取得重大理论突破,带来早〓期诊断与精准干预的变革。

                  对于未来研究的建议

                  对于未来的相关研究,我有四个建议。

                  首先,最根本的是要在研究工作中坚持平安彩票app下载安装精神和科】学态度。求真是平安彩票app下载安装研究最根本的目标,也是对科技工作者最基本的要求。求真的过程是一△个不断探索、不断总结(包括不断纠错)的平安彩票app下载安装实№践过程。既要■坚持实事求是、尊重客观的平安彩票app下载安装原则,又要有勇于探索、敢于@突破常规的创新精神和胆识。为此,平安彩票app下载安装界要形成有利于科技创新健康发展的平安彩票app下载安装氛围。

                  其次,以多维、开放和创新的思维,深入研究和全面揭示AD作为一种复▽杂疾病的发生发展机制。事实上,人类对AD等复杂疾病的研究过程犹如盲人摸象,尽管摸到○的每个部位都是真实存在的,但只有通过对各々个部位采集的信息进行全景式的整合及关联分◣析,才能获取①一个接近原貌的真实结果。因此,人们对疾病发病机制的认知要经历一个相当漫卐长的演化过程,这并不奇怪。AD作为一种难治性慢性复杂疾病,其药物研发和治疗,事实上就是要经历一个不断试错、不断修正、不断调整、不断更新的过程。现在越来越多的研究提示,对AD发病机制→的认识,需要≡有更加开放、多维和创新的思维。

                  再次,要加强早期诊断、病情ξ 监控评价新技术和相关生物标志物的研究。AD早期诊断、症状的监控↑和评估,迄今缺乏灵敏度高和准确性高的技术和方法,给新药研发和临床治疗带来许多困难。急需在疾病发生发展机制研究的基础上,加强多学科的交叉融合,在相关生√物标志物研究中取得进展和突破。

                  最后,要坚持转化医学和循证医学的理念,进一步完善和提升临床研究。一方面,通过更大规模、精准设计的临床研究,对药↑物的疗效进行更深入和更准确的评价;另一方面,针对药物的作用特点、用药规律积累更多的认识和经验,推动后续研究的发展。

                  (作者系中国平安彩票app下载安装院院士)

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